蜂窝形状

NGM313(MK-3655)

2型糖尿病和NASH治疗的胰岛素增敏剂

NGM313是选择性地激活的FGFR1c / KLB我们认为必须是两个II型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗中每月一次注射的胰岛素增敏剂的潜在一个专有的,单克隆激动性抗体。

大约1750万名患者在美国的2型糖尿病患者和NASH中,存在显着的未满足的医疗需要一种单一的治疗,地址病理生理状态常见的两种疾病,包括胰岛素抵抗,脂质代谢功能障碍和提高脂毒性在肝脏的水平。在第1次阶段临床试验,NGM313已经证明良好的耐受性,并且初步的数据显示所述试剂能够减少肝脏脂肪含量和单次剂量后改善患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的肥胖胰岛素抵抗的受试者的代谢生物标记。默克许可NGM313和计划进行2b期研究,以评估有或无糖尿病NGM313对肝脏组织学和血糖控制在NASH患者的效果。

NGM313:对的FGFR1c / KLB途径的选择活化

NGM313是人源化单克隆激动性抗体,与每月一次或更低的给药频率的电位,结合KLB的一个独特的表位,导致的FGFR1c的选择性激活和通过利用的代谢途径信令FGF21基于配体的治疗方法。基于FGF21的疗法已经产生的医药研发界的兴趣,因为它们代表了一种新的方法来治疗代谢综合征的多个方面;然而,其他公司试图FGF21转化为临床应用的产品已经取得有限的成功。据认为,研究性的基于FGF21蛋白的疗法产生的葡萄糖减少不充分,因为一个不是从活动跨越多个受体类型触发最佳半衰期或反调节机制更短。FGF21通过已知为的FGFR1c,FGFR2c和FGFR3c中的受体的信号传导来发挥其作用,但也不称为FGFR4受体。KLB用作共受体以增强这些受体的结合,并且介导FGF21活性是必需的。FGF受体表达在许多组织类型的细胞,但KLB主要表达在脂肪细胞和其它组织,如胰腺和肝脏。我们相信,制定具体的,激动性抗体选择性激活的FGFR1c / KLB途径将避免风险与基于本地FGF21配体治疗有关。NGM313展品高度特异性与KLB结合,只在的FGFR1c介导的信号的激活导致:它不会触发通过其它FGF受体,如FGFR2c,FGFR3c或FGFR4的信令。

2型糖尿病,胰岛素抵抗和NASH

2型糖尿病是一种常见的肥胖和NAFLD的共同发病率,是一种由于胰腺中分泌胰岛素的细胞产生胰岛素的不平衡和胰岛素在组织水平上的作用而导致血糖浓度升高的疾病,称为胰岛素抵抗。这会对大、小血管造成损伤,可能导致失明、截肢和肾脏疾病,并增加心脏病发作、中风和过早死亡的风险。胰岛素抵抗被认为是导致肝脂肪变性以及随后的NASH的关键条件。据估计65%的2型糖尿病患者患有NASH。糖尿病的存在与更严重的肝脏疾病有关,在NAFLD和NASH患者中,2型糖尿病与更严重的肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗、更晚期的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化有关。此外,使用胰岛素可能增加脂肪变性,使2型糖尿病和NASH患者的治疗具有挑战性。胰岛素抵抗和高血糖在NAFLD发病中的作用提示,改善胰岛素敏感性和使葡萄糖水平正常可预防NASH的发生和疾病的进展。

直接针对胰岛素抵抗

这仍然控制不佳往往胰岛素抵抗的患者有NAFLD,低HDL胆固醇水平和腰围增加,并有可能与胰岛素增敏剂治疗的最佳人选。噻唑烷二酮,或烷二酮类,如吡格列酮和罗格列酮,是一个显着的类药物,用作胰岛素增敏剂以增强胰岛素的作用,改善血糖控制和血脂异常,因此,提供了一个有价值的除了糖尿病疗法。然而,临床使用烷二酮类已被限制的不良事件,包括充血性心脏衰竭的风险,对于其中有一个FDA黑框警告,体重增加,外周水肿/液体潴留,骨骨折和关联与膀胱癌吡格列酮。我们认为,引入胰岛素增敏剂的无不利影响和烷二酮类药物的安全性将提供一个有意义的另外的联合治疗肠促胰岛素,用正火血糖患者的目标的2型糖尿病。结合其他可用的糖尿病治疗时虽然许多新的药物类是可用的,无目标的胰岛素抵抗也没有解决持续性高血糖的潜力。我们相信NGM313有潜力作为一种胰岛素增敏剂用作单一疗法或与其他类药物,如GLP-1类似物组合,停止的进展,并可能逆转,糖尿病和NASH。